辐照灭菌的基础是产品上生物负载的抵抗力，也就是种类和数量。过程有效性的保持，也可以分为两个部分，

一）管理会影响灭菌过程有效性的变更，防止变更导致灭菌加工过程失效

1）管理各种可能会导致生物负载出现变化的变更，防止灭菌剂量失效

2）管理各种可能会导致剂量分布不均匀度变大的变更，防止灭菌加工过程的最大、最小剂量超出限值

3）管理各种可能会导致最大可接受剂量变小的变更，防止产品在灭菌加工的过程中出现劣化。

二）严格生产过程和环境管理，防止生产过程中的污染导致生物负载偏高

三）证明灭菌剂量持续有效

1）生物负载确定

2）灭菌剂量审核

考虑到生物负载确定和灭菌剂量审核都有一定时间间隔，并不能够及时发现问题，因此，更重要的是前面两个部分，变更管理和生产过程和环境的管理。这两部分工作做好了，灭菌剂量的持续有效就是水到渠成的事情，也不会出现生物负载超限或灭菌剂量审核失败的情形了。

需要管理的可能会影响到灭菌过程有效性的变更主要有以下内容：

需要考虑评估的内容产品材料变更1）如引起产品最大可接受剂量变化，需评估是否需重新确定最大可接受剂量

2）如引起生物负载变化，如改变微生物抵抗力，需评估是否需要重新建立灭菌剂量

3）如引起产品密度发生变化，需评估是否需要重新开展剂量分布测试产品组成、结构变更1）如引起生物负载变化，如改变微生物抵抗力，需评估是否需要重新建立灭菌剂量

2）如引起产品密度发生变化，需评估是否需要重新开展剂量分布测试包装材料变更1）如引起产品最大可接受剂量变化，需评估是否需重新确定最大可接受剂量

2）如引起生物负载变化，如改变微生物抵抗力，需评估是否需要重新建立灭菌剂量

3）如引起产品密度发生变化，需评估是否需要重新开展剂量分布测试包装系统变更1）如引起产品密度发生变化，需评估是否需要重新开展剂量分布测试生产场所变更1）除非能够证明其生物负载（种类和数量）都与原场所生产的产品等同，否则不能作为原产品族，需重新建立灭菌剂量

2）如能直接划分到变更后的生产场所生产的产品的产品族中时，可直接应用该产品族的相关灭菌剂量。生产环境/工艺变更1）如引起生物负载变化，需评估是否需要重新建立灭菌剂量

2）如引起产品密度发生变化，需评估是否需要重新开展剂量分布测试

3）如引起产品最大可接受剂量变化，需评估是否需重新确定最大可接受剂量物料制造商变更1）物料制造商变更等同于产品材料变更的情形，不适用本条内容

2）如引起生物负载变化，需评估是否需要重新建立灭菌剂量装载模式变更1）如导致原剂量分布测试结果不再适用，需要重新开展剂量分布测试

这些影响因素主要可以分为三类

影响生物负载，进而影响到灭菌剂量有效性的：产品材料变更，产品组成/结构变更、包装材料变更、生产场所变更、生产环境/工艺变更、物料制造商变更这些。

影响产品最大可接受剂量变化，进而可能会在灭菌加工过程中导致产品损伤的产品材料变更、包装材料变更、生产环境/工艺变更

影响产品密度或装载模式密度分布的，可能影响到剂量分布，再进而可能导致灭菌加工过程中最小、最大剂量超限的情形出现。

产品材料变更、产品组成/结构变更、包装材料变更、包装系统变更、生产环境/工艺变更、装载模式变更。其中，工艺配方变更的情形，划到了生产环境/工艺变更这个类别中。工艺配方变更影响的方面比较多，生物负载、密度、灭菌耐受性都有可能影响。

这些变更在确定实施前，需评估对灭菌过程的影响。通常情况下基于文献、经验、推断、测试可以确定是否会有影响，剩下不能确定的，只能按照可能有影响进行处理，通过实施相应研究来确定是否有影响。如果会有影响，在最终实施前，应当完成相应的灭菌剂量、最大可接受剂量、剂量分布等工作，更新相应的加工规范。

对于生产过程和环境管理，涉及到洁净室管理、工艺中微生物去除、清洗等步骤的操作有效性、车间消毒、容器具清洗消毒、人员进出管理等日常管理工作。这个管理相对来说比较成熟，但是关键点是坚持，不能麻痹大意，或者流于形式。

生物负载确定和灭菌剂量审核，重点在于时间间隔的把握和失败以后的处理。

标准中规定的灭菌剂量审核的时间间隔如下：

常规灭菌剂量审核时间间隔3个月延长周期最大不超过12个月产品周期超过3个月，且延长了审核间隔按照延长周期实施，超出延长审核间隔每批审核，最长不超过12个月要审核一次产品周期超过3个月，且未延长审核间隔每批进行灭菌剂量审核，最长不超过12个月要审核一次。

需要注意的事项：

1 灭菌剂量审核的同时，均会进行生物负载检测，因此生物负载确定的时间间隔，应充分考虑和灭菌剂量审核的工作协同性，避免工作重复进行。

2 生物负载确定、灭菌剂量审核均以产品族为单位进行，需选择产品族中具有代表性的产品实施，无需针对产品族中所有产品实施。不应选择不具有代表性的产品实施，因为这样可能会引起低估生物负载导致不能发现问题的风险。

3 如产品族中所有产品的生产周期都超过了12个月，应当在12个月内生产一批产品用于生物负载确定、灭菌剂量审核。

4 当产品生产周期超过12个月，并灭菌剂量审核间隔超过了12个月，这样将会导致不符合强制性标准的风险。如确需把产品生产周期超过12个月，再重新生产产品时重新建立灭菌剂量可以避免掉不符合强制性标准的风险。

按照方法1建立灭菌剂量，灭菌剂量审核的结果解释

1）不是由于生物负载确定超限引起的灭菌剂量审核，且灭菌剂量审核过程中生物负载测试未出现超限：

2）生物负载确定出现超限，或灭菌剂量审核过程中生物负载测试出现超限。

一些注意事项：

1 生物负载超限、灭菌剂量审核的无菌检查结果阳性，首先需要排除是否是操作、污染等因素造成的“假阳性”，如果判断是，应重现开展生物负载确定、灭菌剂量审核

2 产品从生产线上下来到开始灭菌，不能超过一定的时间间隔。在开展生物负载确定、灭菌剂量审核时，同批产品的灭菌加工也要注意不超过这个时间间隔。

3 当生物负载超限、灭菌剂量审核失败时，要分析可能会受到影响的批次，根据实际情况采取相应的措施，如暂停销售、已经销售出去的通知暂停使用、甚至召回。虽然由于导致灭菌剂量审核失败的因素可能很多，可能无法针对导致灭菌剂量失败的因素采取有针对性的措施，但是评估影响范围和风险，根据结果采取措施还是必要的。