无菌医疗器械研发和注册过程对包装的要求

无菌医疗器械（无源）包括一次性输液器、输血器、麻醉呼吸管路、注射针、注射器、医用敷料、妇科和中医手术用器械、一次性导管（如导尿管、引流管等）、体外循环器具和管路等，其包装形式多种多样。其包装按包装形式可分为塑料袋、纸塑袋、纸质袋、铝塑袋、吸塑盒类、泡罩类等；按包装材料可分为纸、聚烯烃非织造布、塑料膜、玻璃等。包装是为医疗器械提供无菌屏障，保证医疗器械不被污染，减少医疗相关性感染的关键，是终产品安全有效的重要保障。产品包装一旦被破坏，如在运输过程中的振动、挤压、冲击、跌落、压力变化、温度变化等因素影响导致包装破损，则意味着环境微生物以各种方式侵染包装内产品，产品不再无菌。除此之外，包装字迹不清、漏气、磨损、互相粘连、撕破等也属于包装失效。包装失效对于无菌医疗器械而言，直接或者间接作用于人体后会带来感染风险，常常包装失效表现极其细小但危害巨大。从现有的法规来看，药监部门至今尚未制定相应的注册审评规范文件，仅《医疗器械生产质量管理规范》和《医疗器械注册申报资料要求》对包装的选择与评价规定了一定的要求。

无菌医疗器械包装的选择需要考虑的因素很多，如包装系统与产品的适应性、包装系统与使用者使用时的要求（如无菌开启）的适应性等，应视产品情况而定，结合有效期、灭菌方式、运输方式综合评价，包括安全性要求、屏障要求、耐久性要求、完整性和密封要求、可视性和外观要求、加工要求、印刷要求以及包装性能等方面的内容。

无菌医疗器械包装相关标准主要包含通用标准（GB/T19633系列和YY/T1759）、产品标准（YY/T0698系列）和方法标准（YY/T0681系列、YY/T 1432 和YY/T 1433）。针对无菌医疗器械包装材料、设计、性能测试方法、确认过程以及标准体系进行要求。其中：GB/T 19633.1是对材料、医疗器械、包装系统设计以及灭菌方法的通用要求，可供材料供应商、预成形无菌屏障系统供应商、器械制造商和医疗机构使用。YY/T0698《最终灭菌医疗器械包装材料》系列标准的对象是在市场上流通的包装材料和预成形无菌屏障系统。YY/T 0681无菌医疗器械包装试验方法系列标准适用对象涵盖包装材料、无菌屏障系统、包装系统。这些试验方法有些适用于包装的设计开发阶段，有些可作为生产监控手段。

无菌医疗器械包装系统的设计，应考虑一下要求：

a）应使在特定使用条件下对使用者或患者所造成的安全风险和健康风险降至最低。

b） 无菌屏障系统应当允许以无菌方式取出产品(无菌开启)。

c）包装系统应提供物理保护并保持无菌屏障系统的完整性。

d）保护性包装（如包括）应为无菌屏障系统及其内容物提供物理保护。

e）无菌屏障系统和保护性包装（如适用）应能对其灭菌并与所选择的灭菌过程相适应。

f）最终灭菌无菌屏障系统（SBS）及其保护性包装（如包括）应当设计为在使用或有效期前，SBS在规定处理、贮存、装卸和配送期间接触预期条件和危害后仍能保持无菌性。

g）保持无菌屏障的完整性可用来证实无菌状态的保持性。

h）如果在使用时开启的包装系统包括多层包装，无菌屏障系统具有可识别的标识。

i）除了以上要求外，还应考虑以下因素：

• 用户要求和用户环境；
• 产品的质量和结构；
• 锐边和凸出物的存在；
• 物理和其他保护的需要；
• 产品对特定风险的敏感性，如辐射、湿度、机构振动、静电；
• 每包装系统中的产品的数量；
• 包装标志要求；
• 环境限制；
• 产品的有效期的限制；
• 流通和处理环境；
• 贮存环境；
• 灭菌适应性和残留物。

无菌包装材料，如包裹材料、纸、塑料薄膜等一般应符合下列通用性能要求：

a） 材料在规定条件下应无可溶出物并无味，不对与之接触的医疗器械的性能和安全性产生不良影响；

b） 材料上不应有穿孔、破损、撕裂、皱褶或局部厚薄不均等影响材料功能的缺陷；

c） 材料的基本重量（每单位面积质量）应与规定值一致；

d） 材料应具有可接受的清洁度、微粒污染和落絮水平；

e） 材料应符合规定的或最低物理性能要求，如抗张强度、厚度差异、抗撕裂性、透气性和耐破度；

f） 材料应符合已确立的最低化学性能，如pH值、氯化物和硫酸盐含量，以满足医疗器械、包装系统或灭菌过程的要求；

g） 在使用条件下，材料不论是在灭菌前、灭菌中或灭菌后，应不含有或释放出足以引起健康危害的毒性物质；

h） 材料应具有微生物屏障特性，符合特定可接受标准，除非满足不透过性标准，GB/T 19633.1附录C给出了不透气型材料的不透过性测试方法。

包装系统性能试验：包装系统应在搬运、贮存和运输中为无菌屏障系统及其无菌内容物提供适宜的保护。

　 模拟运输条件下包装研究资料准备建议参考YY/T0681.15-2019、YY/T0681.16-2019、ASTM D4169-2022。根据上述标准进行项目对应的试验进行验证，一般需至少包含人工搬运、堆码、振动、耐压、跌落、冲击验证项目。内部因素和外部因素均可不同程度地影响无源非植入耗材包装强度，当进行模拟运输试验验证时可能导致无菌屏障系统被破坏。

运输过程中运输风险及测试项目：

无菌医疗器械包装需提供的信息：

无菌屏障系统投放至市场时应随附如下信息，包括但不仅限于：

— 制造商的名称或商品名称和地址；

— 型号、规格和等级；

— 批号或其他追溯生产史的方式；

— 预期的灭菌过程和处理方法；

— 有效期限，如适用；

— 任何规定的贮存条件，如适用；

— 任何对处置或使用的限定（如环境条件），如适用；

— 材料和/或预成型无菌屏障系统为一次性使用或可重复使用；

— 重复性使用的材料和/或预成型屏障系统，使用说明应包括保养的频次和方式、洗涤和/或清洁、灭菌、损坏或磨损的检查；

— 如果提供使用说明，则应当说明发布日期或版本。

审评和体系核查关注点及常见问题举例

注册过程中常关注包装的原材料是否符合医用级标准，包装与灭菌方式的适应性（灭菌后出现变形、粘连、有毒物质迁移等）、包装在效期末的稳定性（开裂、标识不清、无菌屏障破坏），模拟运输条件下包装验证是否缺项或者计算公式有误。

1.包装进货依据和选择不清

　　包装进货依据和选择不清，如透析纸的孔径、暴破强度选择参考（EN868-4）等。透析纸不同孔径对应的透过时=间、内撕裂抗力、爆破强度不同。

　　无源非植入医疗器械包装材料生产加工环境需要符合《医疗器械生产质量管理规范》，一般情况下环境洁净度级别应当在不低于三十万级洁净室（区）内生产。

2.包装确认常见问题举例

　 对于包装的选择和包装验证项目不清楚，表示很迷茫。包装确认常见问题如：①全密封包装采用EO 灭菌；②包装加速老化环境温度选择存在问题；③包装确认检测方法错误。

　　包装确认报告常见问题为报告内容不全，如：①初包装材质和封口方式不清；②无初包装性能测试，如包装完整性等；③无过程确认资料；④初包装有效期验证（YY/T 0681.1-2018 或ASTM F1980）报告不全；⑤模拟运输条件下包装评价项目不全，如有特殊情况应说明原因和参照的标准或者依据。

3.包装验证项目不全问题

　　申报资料中常见问题包括包装验证项目不全，需要根据相应标准中的方法和公式进行计算和测试。包装验证试验测试项目仅需评估包装的相关性能，需至少包括包装完整性、包装强度和微生物屏障性能，即无菌状态/ 微生物限度要求的保持。测试包装完整性方法参考YY/T0681.4、YY/T0681.5、YY/T0681.11 等；包装强度测试参考YY/T0681.2、无约束包装抗内压破坏参考YY/T0681.3[29]，微生物屏障测试参考YY/T0681.10、湿性和干性微生物屏障试验参考YY/T0681.14、气溶胶过滤法微生物屏障试验参考YY/T0681.17等。